创业Startup

对话美国合成生物学企业 Amyris 和 Metagenomi 资深科学家

对话美国合成生物学企业 Amyris 和 Metagenomi 资深科学家

合成生物学作为前沿的科技生产方式,在全球鼓励 ESG 和国家双碳政策下,通过对传统生产方式的替代和改良,能够实现极大程度的降本增效,在降低生产成本、提升产品品质的同时,有效减少高污染和危险的化工生产所产生的负面影响,降低碳排放,实现生产的环境友好与动物友好。同时,合成生物学可以发现和创造全新的化学分子产品,打开了清洁、可持续、环境友好的想象空间。

作为一家早期投资机构,我们希望打开更多对话,通过「创·享 CGC-XView」的主题系列活动,不定期邀请行业大咖、科学家、投资人参与线上或线下对话,与大家思想交流,观点碰撞,互相激发。

3月20日,「创·享 CGC-XView」合成生物学专场 ① ,由华创资本投资人张志超博士对话来自美国领先合成生物学企业 Amyris 的资深科学家张国畅博士、美国领先的基因编辑技术公司 Metagenomi 的资深科学家林俊良博士,一起探讨 “合成生物学底层使能技术在美国领先企业的产业创新应用”。

本次讨论的话题包括:

  • 之前的十几年,合成生物学这个概念新出现时,整体上很挣扎。最近却开始了上升势头,为什么资本要关注合成生物学?
  • 最近,已上市的几家合成生物学龙头企业,都或多或少在股价上遭遇了滑铁卢,如何看这个现象?
  • 和互联网创业相比,合成生物学创业的不同之处和难点有哪些?
  • 结合中国国情,中国公司如何打造平台型的合成生物公司?如何平衡产品和平台的关系?
  • 合成生物学的创新和创业,中美有哪些不同?
  • 美国合成生物行业的具体领先之处体现在哪些方面?中国合成生物行业有哪些优劣势?
  • 如何看待高通量和AI自动化对合成生物学的意义?
  • 近几年酶或蛋白的开发平台在美国有哪些变化?看到哪些行业创新?
  • 编辑技术在哺乳动物和微生物中应用的差异性;分别存在哪些待解决的难点?
  • AlphaFold2 和 Rossata 开源后,给行业带来哪些变化?蛋白质平台公司如何进一步突破?

本文摘取了当天直播嘉宾的部分精彩观点,分享如下:

现任 Amyris Biology Department 资深科学家,专注于各类酵母和微藻分子遗传学、蛋白质和细胞生物学技术和衍生产品开发。

合成生物学需要交叉背景协作

在互联网行业里,独狼式的英雄人物是存在而且现实的。而合成生物学就完全不同了。这个行业如果要变现,需要一整套从上游到下游的设计和优化,而每一步都需要几乎完全不同的 skillsets。

DBTL cycle,已经很长很复杂了。但这其实只是整个产业链中最上游的研发一环。仅仅在DBTL这个研发环节中,我们就需要各种不同的人才来组成一个高效的团队。比如说在 Design 方面,会需要 Computer Scientist;在 Build 这一环,需要 Strain Engineer 和 Enzyme Engineer;在 Test 这一环,需要很多会做 High Throughput Screening 等懂得高通量筛选的人;在 Learn 这步,又需要很多的 Data Scientist。 

高科技化加持的新型制造业

在这(DBTL cycle)之后,紧接着另一个非常难的环节:工业化放大。很多东东西在实验室里是一个样子,到了巨大的发酵罐里又是另外一个样子。

Amyris 花了十多年的时间才通过成百上千人的努力和经验总结出了一套稳定的放大方法。这个过程中烧的钱是无以估量的,这也体现在了公司的股价走势上。所以从这个意义上来说,独狼式的技术人才,在合成生物学的这个行业里,几乎是不可能存在的。如果想创业成功,需要的是一整个高质量的团队,而且这里面每一个关键环节的高质量人才都是必不可少的。我其实觉得可以把合成生物学理解成一种高科技化加持的新型制造业。大家都知道,实业或者说制造业,其实总是很难做的。不过话说回来,高风险才会有高回报,一旦在这个行业历经艰难险阻创业成功,它的技术壁垒会很高的,别的公司很难简单地去复制这个成功,所以得到的也会是垄断式的回报。想想几十、一百年前那些控制了能源命脉的石油大亨家族,是不是就有信心了?而且这个回报会随着去石油化的过程越来越高。

因此,合成生物学行业要求无论是创业人还是投资人,都一定要有耐心和信心,而且更重要的是,要有承受风险的能力。

回到刚才这个问题,做平台还是产品?这两者其实并不矛盾。像 Amyris 的起家,就是在最开始利用盖茨基金会的投资做青蒿素时,顺便把平台的雏形搭起来了。对于一个初创公司来说,公司在一开始目标一定要放长远。

我可以想象一个例子:一家国内的合成生物学初创公司,一开始招一些很有才华、有经验的科学家,利用他们已有的经验,很快地生产出一个当前很值钱的分子。为了快速地量产、赚钱,可能不太注重平台的搭建,而只专注于单独一个分子。这样,即使在短时间内赚到一些钱,很快就会被其他更有潜力的头部玩家用更好的菌种改造能力或者更好的高通量筛选能力超越。

所以,从一开始就应该有搭建各种平台的觉悟和恒心。市场是千变万化的,一一个今天很值钱的分子,可能明天忽然就变得不值钱了。只有搭建了很好的上下游平台,才能很快地适应市场的变化,比竞争对手更快地达到目标。

而在研发人才方面,我们这个行业成功的根本,在于一个上下游都能打通的团队。所以合成生物学这个行业属于典型的高风险、长周期,如果能坚持下来,把上下游平台搭起来,还是未来可期的。

高通量筛选的意义

在合成生物学的 DBTL Cycle 里,高通量是很有意义的。合成生物学研究,本质还是试错,一家公司研发怎么才能比别家有优势呢?相比别人,试错试得越快,优势就越大。例如,一个代谢通路里,你想发现一个酶活很高的新蛋白,能很好地催化反应,提高菌种的生产率,那就需要去试很多种不同的酶,这些酶的来源可能是成百上千甚至上万种不同的微生物。很多时候同时还要试它们不同的 Codon Optimizations。从这点看,高通量筛选的能力越好、越快,那肯定越有优势的。

 

其实高通量也是一个很大的篮子,什么都可以往里放。在做合成生物学的时候,每一步都需要用到高通量。设计高通量的科学家的梦想是做出来一个尽量没有人工接触的类似 Black Box 一样的东西,从头做到尾,我觉得这个方向还是很好的。因为确实可以节省很多时间,让科学家们有更多的时间去思考,去做一些更好的设计,从而提高项目成功的几率。

现任 Metagenomi 资深科学家,擅长基因及碱基编辑技术开发、蛋白工程、自动化高通量筛选。

美国的风投,为梦想砸钱

美国投资人对这些看不到未来的产业,敢投资,敢砸钱。有些 Project 根本就是个梦想,比如我之前的公司的 Project 就是把天然气里面的甲烷变成想要的化合物,变成蛋白、蛋白粉、胶原蛋白、维他命,技术上都可以做得到。但是怎么商业化?还有一段很长的路要走。但美国的资本敢砸钱,去投资他们想做的事。

合成生物学公司股价惨的原因

为什么现在合成生物公司股价会跌得这么惨?在我看来,主要还是 Business Strategy 的问题。我也跟国内的一些投资人聊过,大家普遍的共识,做一家平台公司,你到底有多少的客户?这是要回答的问题。

做平台 CRO,类似于半导体的晶圆代工生意,你要叫我做菌株,我帮你做。那可能我们授权签约费用是多少以及之后的专利都要谈清楚。最后要回到一个问题,你的客户到底有多少?如果真的把这些产品做出来,客户是全球,那市场是更大的。所以,我觉得 Business Strategy 非常重要。

研究工具:机器学习+高通量筛选

2021年我参加在硅谷 Protein Engineering 的会议,发现大家都在用机器学习协助蛋白工程,且非常有用。目前在美国做得最好的公司是 Codexis,这家公司只做蛋白,经历过 20 年的发展,已经建立了很完善的系统去找酶,现在用机器学习加速酶的改善和优化。他们在做的事情对于酶工程有很大的帮助。

(关于高通量)我觉得投入的资金、设备、人力是会得到相对回报的。像我做蛋白工程,有了自动化的平台,可以快速地测很多,一个人没有办法做到。机机器不会累,可以减少人力所需的自动化工作,解放出空间给科学家来发挥更大的创造力。

我觉得高通量这个领域的梦想就是 Close-loop High-Throughput Automation System(基于云的高通量自动化系统)。美国已经有些公司在做 Cloud-based 相关的事,我只需要在家里的电脑上操作,就可以拿到想要的结果。

产品 VS 平台?

选择产品时,可以看竞争对手。如果这个产物只有你从菌株里可以生产制造,它有足够的市场,且市场足够大,基本上生产出来就没有人跟你竞争;但如果经济效益低,卖不到高单价,企业是很难生存下去的。

关于做产品还是做平台,如果你是一个创业者,你想要的是什么?比如我所在的 CRISPR 领域,我们也可以单纯做一家平台公司,但做平台的公司到最后面临的问题,可能跟 Ginkgo 一样,你的客户有多少?

单纯只是做平台 CRO ,最终还是会面临考验。目前在美国做 principle 的公司大部分都是一路做到底,资本更看重的是最后的产品能不能做出来。如果只做 CRO 会很难,最后可能只有被收购,这跟国畅说的道理不冲突。如果你有能力,拿出一部分资源帮人家做 CRO,我觉得也可以。但我自己相信,产品更能创造最终的价值。

张志超博士负责华创资本合成生物学投资,并主导参与前沿科技和交叉学科领域的早期投资。张博士毕业于美国宾夕法尼亚大学,曾发表顶级学术论文十余篇,并拥有一级市场和企业战略咨询经验。

为什么要关注和投资合成生物学?

站在投资人的角度,华创资本的观点主要包括三个方面:首先,ESG 或者双碳政策,催化了合成生物学地较快落地和被关注;其次,合成生物学作为前沿科技生产方式可以对于传统生产方式实现较大地降本增效;最后,合成生物学可以发现或创造全新的化学分子产品。部分合成生物学公司可以通过基因组挖掘去预测和发现创造具有经济价值的新化合物,这将带来极大的新市场和新供给,也极大地提高了合成生物学的想象空间和天花板。

创业公司一定要找到长板

石油行业是某些传统行业的代表,合成生物学是新鲜事物,去打过去的这些大巨人的时候,会遇到一些挑战。在我们看来,合成生物学创业公司一定要找到自己的长板,选择更适合的切入点,才有希望赢得竞争。

合成生物学的非线性特征

关于互联网创业与合成生物创业的对比。一个互联网公司,现在做一个小程序,可能不到一个月能够上线,这个研发循环的周期短很多。但是,合成生物学差异挺大,包含了上游分子生物学,中游发酵,以及下游分离提取和产品开发等。每一个环节,都需要上下游的紧密配合,整个流程需要很长时间的迭代。因为生物化学动力学是非线性的,这个过程需要大量的积累和试错。

长时间且持续积累的 know-how

在合成生物学行业,团队的上下游全链条 know-how 的长时间且持续的积累尤其重要。如果只有其中部分环节的 know-how,则可能遇到难以落地闭环的情况。如果 know-how 积累是不连续或者短暂的,那么该花的时间、该走的路可能也很难节省。