近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了蓝鸟生物公司（BLUE，股价5.81美元，市值4.48亿美元）的Zynteglo基因疗法。Zynteglo在美国的定价高达 280万美元（约合人民币1908万元） ，超过诺华制药（NVS，股价84.92美元，市值1853.62亿美元）的脊髓性肌萎缩基因疗法Zolgensma的定价210万美元，成为“史上最贵药”。
该疗法是一种一次性基因疗法，也被称为“beti-cel”，用于治疗需要定期输血的全部基因型β-地中海贫血。 这是FDA首次批准针对β-地中海贫血患者的基因疗法。彭博社称，对于这类患者来说，该疗法“改变了游戏规则”。在此之前， 针对该疾病唯一可用的治疗方法是依靠患者亲人进行骨髓移植。
蓝鸟生物是在基因疗法的浪潮中诞生的，曾经，作为生物技术界的“宠儿”，华尔街投资者趋之若鹜，但如今，却坠落至资金枯竭的边缘。
在Zynteglo获批上市这一消息的刺激下，蓝鸟生物股价在当地时间8月17日上涨24%，次日盘前又一度大涨17%，不过18日收盘，股价下跌14.31%，报收5.81美元/股。截至19日收盘，股价小幅回弹，上涨2.75%，报收5.97美元。
如今，凭借这款“史上最贵药”，蓝鸟生物能重新“腾飞”吗？
“改变游戏规则”
今年6月份，FDA 顾问小组一致投票支持批准Zynteglo上市，称这种治疗的好处大于风险。据FDA，在后期试验中，接受Zynteglo基因疗法的患者中有89%可以不必输血，并且没有任何明显的安全问题。
费城儿童医院血液科负责人Alexis Thompson 表示，尽管该基因疗法并非对所有人都有效，但大多数患者中的生活都发生了巨大变化。费城儿童医院在临床试验中就使用该疗法进行治疗。Thompson透露，在此之前，需要输血的β-地中海贫血患者每2~4个星期就要在医院里待上4~6个小时，有时甚至需要住院过夜。
据报道，β-地中海贫血是最常见的单基因疾病之一，由于编码β珠蛋白的基因发生突变，患者体内的血红蛋白水平显著下降甚至缺失，为了生存，患者不得不终身接受输血治疗。虽然输血可以暂时缓解与严重贫血相关的症状，包括疲劳、虚弱和呼吸急促，但治标不治本，并可能会出现因铁过载和多器官损伤而导致的严重并发症。
在过去十年中，美国输血依赖型β地中海贫血患者的中位死亡年龄为37岁。
Zynteglo属于一次性基因疗法，通过慢病毒载体将β-珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，以生产正常的血红蛋白，恢复红细胞功能，从而显著降低患者的输血需求，在理想情况下，患者甚至不需要进行输血治疗。
据彭博社报道，对于大部分时间需要依赖定期输血的β-地中海贫血患者来说，这种疗法“改变了游戏规则”。
不过，FDA方面同时提示， 这种治疗存在引发血癌的潜在风险， 虽然在Zynteglo的研究中没有看到任何病例，但接受Zynteglo治疗的患者应该对血液进行至少15年的监测。在Zynteglo给药期间，还应监测患者的超敏反应以及血小板减少和出血情况。
史上最贵
无疗效可获80%费用报销
据报道，在美国，根据目前的护理标准，输血依赖型β地中海贫血患者的终生医疗费用高达640万美元，每位患者每年的平均总医疗费用是普通人群的23倍。据蓝鸟生物估计，美国约有1300~1500人患有β-地中海贫血疾病。
Zynteglo在美国的定价为280万美元，而在2019年5月获批在欧盟上市时，该疗法的定价为157.5万欧元（按当时的汇率，约合180万美元）的定价。尽管当时在欧盟的价格相比现在还要便宜很多，但Zynteglo在欧洲的商业化进程却也面临重重阻碍。2021年4月，蓝鸟生物因未能与德国政府达成价格协议，决定将基因疗法Zynteglo暂时撤出德国市场，此后公司渐渐退出欧洲市场。
对于Zynteglo在美国市场的定价，FDA认为，其价格在独立审查小组认为的具有成本效益的范围。
据报道， 蓝鸟生物在美国推出的付款模式是一次性预付款加上高达80%的风险分担。如果患者在输液后两年内未能保持免输血，患者或保险等商业机构将获得80%的费用报销。
蓝鸟生物表示，美国大约有70%-75%依赖输血的β-地中海贫血患者享受商业保险，公司正在与包括药品福利管理机构在内的主要商业机构进行后期谈判，同时也正在与一些州医疗补助机构合作。
Zynteglo将在今年第四季度正式在美国上市，由于收集细胞到静脉注射需耗时70~90天，预计正式治疗将于2023年第一季度启动。
蓝鸟生物有望“涅槃重生”？
上世纪70年代，基因治疗的概念首次提出。到90年代，美国基因治疗的临床试验如火如荼。1995年，美国出现了第一个基因治疗成功的临床案例，基因治疗开始备受瞩目。
蓝鸟生物就诞生于这个浪潮之中，1992年，麻省理工学院的两名研究员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。
在随后的数十年内，基因技术发展逐渐成熟，生物技术公司也越来越得到资本市场的青睐。蓝鸟生物乘胜追击，2013年登陆纳斯达克，上市前定价为每股17美元，上市当日即上涨50%，接近每股26美元。到2018年时，该公司股价冲上最高点——231美元/股，而彼时，蓝鸟生物还没有产品正式上市。
直到2019年，蓝鸟生物的基因疗法Zynteglo在欧盟获批有条件上市，但遭遇重大挫折后在2021年退出该地区。随后，该公司另一款治疗脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法Skysona也从欧洲市场撤离。
屋漏偏逢连夜雨。2020年5月，蓝鸟生物与BMS联合开发的用于难治性多发性骨髓瘤患者的CAR-T疗法bb2121，因数据不足被FDA延迟批准。同年11月，蓝鸟生物用于镰刀状细胞贫血症（SCD）的基因疗法LentiGlobin上市申请也被推迟一整年。
经历多番挫折后，蓝鸟生物就开始了下坡路，其股价也一路下行。截至美股周四收盘，其股价较2018年的峰值暴跌97.5%。
记者查阅蓝鸟生物近年财报发现，2019年、2020年和2021年，该公司净亏损分别达到7.9亿美元、6.2亿美元和8.2亿美元。蓝鸟生物2021年财报显示，该公司仅拥有约4.42亿美元的可用现金和相关流动资产。
此番Zynteglo在美国的获批或许有助于重振蓝鸟生物的业务。彭博分析师Marc Engelsgjerd 在一份报告中写道，“在经历欧洲的失败和美国监管的延误后，该许可（为蓝鸟生物）提供了一条获得可观收入的途径”。
根据蓝鸟生物2021年的财报，蓝鸟生物的三款基因疗法——Zynteglo、Skysona和LentiGlobin都将迎来新的里程碑，并有望为其带来新的营收增长。目前，Zynteglo已经向市场迈出了重要的一步。该公司认为，Skysona也有望在2022年被批准且获得优先审查，同时LentiGlobin有望明年第一季度提交许可证申请。
中国企业也在开发地贫基因疗法
β-地中海贫血，在全世界流行，同样，在中国，地贫患者数量亦在增加。
2021年5月发表的《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》数据显示，地贫基因携带者约占全球3.45亿人口，而中国地贫基因携带者约有3000万人，重型和中间型地贫患者人数在30万左右，并且正以每年约10％的速度递增。
由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂，中国地贫患者仅有部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗，地贫患者的生存率明显低于发达国家。
目前，中国的企业也正在开发治疗地贫基因疗法。
据第一财经，今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”的临床试验申请，于当天正式取得中国药监局药品审评中心的批准。
虽然邦耀生物的BRL-101与蓝鸟生物的Zynteglo都属于基因疗法产品，但两者仍有差别，前者属于基因编辑疗法产品，后者属于慢病毒基因疗法产品。
邦耀生物表示，当前对于地贫传统疗法中，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难，仅有少部分患者能获得移植，如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。BRL-101是基于该公司自主研发的造血干细胞平台开发的基因治疗产品，该平台主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。
邦耀生物亦表示，相比其它β-地贫基因疗法动辄上千万，该公司的造血干细胞基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈，并且成本可极大降低，有望成为更惠及大众的疗法。
在邦耀生物BRL-101宣布获批临床之前，2021年1月，博雅辑因针对输血依赖型β地中海贫血的在研产品ET-01也在中国获批开展临床试验。同样，ET-01也属于基因编辑疗法产品。
